Часть названия препарата:
Инструкция: ИНСПРА
Международное название: eplerenone
Группа: Диуретическое калийсберегающее средство
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, ромбовидные, с надписью
Фармакологическое действие: Инспра - эплеренон является относительно селективным по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который принимает участие в регуляции АД и развитии сердечно-сосудистых заболеваний.
Эплеренон приводит к длительному повышению уровня ренина и альдостерона в плазме крови, которое связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. Однако повышение активности ренина в плазме крови и уровней циркулирующего альдостерона не сказывается на влиянии эплеренона на АД.
Показания:
— в качестве дополнительного средства к стандартной терапии (в т.ч. с применением бета-адреноблокаторов), с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у больных со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса < 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.
Противопоказания:
— концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения > 5.0 ммоль/л;
— умеренная или выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина < 50 мл/мин);
— тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью);
— одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона;
— редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы lapp и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
— опыта применения препарата у детей в возрасте до 18 лет нет, поэтому его назначение пациентам этой возрастной группы не рекомендуется;
— повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата.
С осторожностью: сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия; одновременное применение эплеренона, ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, препаратов, содержащих литий, циклоспорина или такролимуса, дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим.
Побочные эффекты: В исследовании EPHESUS общая частота нежелательных явлений при применении препарата Инспра (78.9%) была сходной с таковой при использовании плацебо (79.5%). Из-за нежелательных явлений лечение препаратом и плацебо было прекращено у 4.4% и 4.3% больных соответственно. Ниже перечислены нежелательные явления, зарегистрированные в исследовании EPHESUS, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых значительно превышала таковую в группе плацебо. Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: частые (> 1/100, < 1/10); нечастые (> 1/1000, < 1/100).
Со стороны системы кроветворения: нечастые - эозинофилия.
Нарушения метаболизма и питания: частые - гиперкалиемия; нечастые - дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия.
Со стороны ЦНС: частые - головокружение; нечастые - головная боль, бессонница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - снижение АД; нечастые - фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ортостатическая гипотония, тромбоз артерий нижних конечностей.
Со стороны дыхательной системы: нечастые - фарингит.
Со стороны пищеварительной системы: частые - диарея, тошнота; нечастые - метеоризм, рвота.
Со стороны кожных покровов: нечастые - повышенная потливость, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: нечастые - боль в спине, судороги в икроножных мышцах ног.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частые - нарушение функции почек; нечастые - пиелонефрит.
Общие реакции: нечастые - астения, недомогание.
Лабораторные показатели: нечастые - повышение уровня остаточного азота мочевины, креатинина.
В исследовании EPHESUS отмечено увеличение числа случаев инсульта у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет). Однако частота инсульта достоверно не отличалась между группами эплеренона (30) и плацебо (22).
Способ применения и дозы: Инспру можно назначать в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Рекомендуемая начальная доза препарата — 50 мг 1 раз в сутки. Если снижение АД недостаточное, дозу можно повысить до 100 мг 1 раз в сутки.
Особенные показания: Гиперкалиемия
При лечении эплереноном может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль концентрации калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пожилым больным с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению концентрации калия в сыворотке крови.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число больных сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследовании EPHESUS было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии. В связи с этим у таких больных лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.
Нарушение функции печени
У больных с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5.5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов. У больных с тяжелым нарушением функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано.
Индукторы CYP3A4
Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3A4 не рекомендуется.
Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий
Во время лечения эплереноном следует избегать назначения этих средств.
Лактоза
Таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует назначать больным с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы lapp и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Эффекты эплеренона на способность управлять автомобилем или пользоваться техникой не изучались. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивной функции, однако, необходимо учитывать возможность появления головокружения при лечении этим препаратом.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами: Фармакодинамические взаимодействия
Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипергензивных средств и других диуретиков.
Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с литием не изучалось. Однако, у больных, получавших литий в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи интоксикации литием. Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрации лития в плазме крови.
Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек.
НПВП: лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у больных группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.
Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у больных с почечной недостаточностью и у пожилых людей.
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: применять эплеренон с ингибиторами АЛФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует с осторожностью. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых людей. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек и концентрацию калия в сыворотке крови.
Альфа1-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа1-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться гипотензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контролировать АД при перемене положения тела.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.
Гпюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.
Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4-30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.
Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.
Субстраты CYP3A: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.
Ингибиторы CYP3A4:
— мощные ингибиторы CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказано;
— слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.
Индукторы CYP3A4: одновременный прием настойки зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, настойки зверобоя) не рекомендуется.
Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.